×

Вы используете устаревший браузер Internet Explorer. Некоторые функции сайта им не поддерживаются.

Рекомендуем установить один из следующих браузеров: Firefox, Opera или Chrome.

Контактная информация

+7-863-218-40-00 доб.200-80
ivdon@ivdon.ru

Математико-статистические модели прогнозирования эффективности оперативного лечения некоторых заболеваний

Аннотация

Е.И. Воронова, Л.А. Муравей, Ю.А. Костиков

Дата поступления статьи: 08.03.2013

Статья посвящена использованию статистических моделей прогнозирования переносимости оперативных вмешательств с применением внутриполостной гипертермической химиотерапии (ВГХТ) и определению показаний и противопоказаний к выполнению и переносимости операций у больных злокачественными новообразованиями на основании показателей гомеостаза пациента. Данная методика позволяет с достаточно высокой точностью спрогнозировать переносимость планируемого оперативного вмешательства, длительность безрецидивного периода, срок и качество жизни пациентов в ближайшем и отдаленном послеоперационных периодах.Повышение эффективности лечения больных, страдающих злокачественными новообразованиями органов брюшной полости и таза, является одной из приоритетных задач современного здравоохранения. Определение значимости различных показателей иммунитета, клинических и биологических показателей гомеостаза и прогнозирование течения раковой болезни человека позволит существенно уменьшить долю поздно диагностируемых рецидивов заболевания. В последнее время наблюдается активизация научных исследований по поиску методик комплексной циторедуктивной хирургии и применение цитостатических препаратов, а также физических методов лечения, одним из которых является интраоперационная локальная гипертермическая химиотерапия. С помощью статистических методов была изучена степень влияния ВГХТ на параметры иммунитета и получена оценка характера иммунологических изменений при различных видах оперативного вмешательства. Методами бинарной логистической регрессии и дискриминатного анализа был рассчитан прогноз переносимости операции – вероятность выживания пациента. На основе метода множественной регрессии были получены алгоритмы рассчета продолжительности жизни пациентов после операции и длительность безрецидивного периода. Исследования, основанные на факторном анализе, показали, что основными факторами, влияющими на прогноз безрецидивного периода и срока жизни являются морфологическая структура опухоли, объем циторедукции, суммарные показатели иммунитета и онкомаркеров. Перитонеальный индекс рака, пол и возраст пациента не оказывают существенного влияния на эти показатели. Таким образом, внедрение в лечебную практику предлагаемых статистических моделей прогнозирования позволит лечащим врачам объективно оценить показатели гомеостаза, переносимость планируемых оперативных вмешательств, более точно прогнозировать течение раковой болезни и вероятность развития рецидива заболевания, а также продолжительность и качество жизни пациентов.

Ключевые слова: статистика, моделирование, прогнозирование, оперативное лечение,колоректальный рак, безрецидивный период, продолжительность жизни, переносимость оперативного вмешательства,показатели иммунитета,факторный анализ, уравнение регрессии

05.13.18 - Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

1.Введение

В последние десятилетия во многих странах мира, в том числе и в России, происходит рост заболеваемости раком. Наиболее часто рак выявляется у лиц старше 50 лет с постепенным снижением уровня заболеваемости в группах населения в возрасте после 75 лет [1]. Но, несмотря на довольно четкое увеличение частоты рака в старших возрастных группах, все чаще это заболевание диагностируют в молодом возрасте, особенно его семейные и наследственные формы. Таким образом, проблема диагностики и лечения рака приобрела в настоящее время важное социальное значение.

Несмотря на улучшение методов диагностики среди впервые выявленных больных колоректальным раком преобладают запущенные формы. Применение различных математических приемов для описания опухолей дело не новое, первые попытки создания модели роста были предприняты еще в первой половине XIX века. Однако математические описания опухолей, начиная с первой модели Benjamin Gompertz (1825г.), направляются на оценку разрастания клеточных множеств (T.E Wheldon. "Mathematical Models in Cancer Research". A.Hilger, — Bristol and Philadelphia)[2], в том числе, с учетом различных начальных условий и характера внешнего вмешательства.

Современные методики исследования раковых болезней требуют автоматизированного подхода.  Вследствие этого был предложен метод определения нового агрегированного показателя иммунитета, по которому можно определить вероятность развития  рецидивов заболевания, тактику обследования, лечения на основании предложенной математической модели. Моделирование и отображение процесса роста опухоли по данным клиники — важнейшая проблема математизации онкологии.

Целью нашего исследования явилась разработка научно-обоснованных подходов к повышению эффективности хирургического лечения злокачественных опухолей органов брюшной полости и малого таза на основе  использования математико-статистических  моделей  прогнозирования переносимости оперативных вмешательств с применением внутриполостной гипертермической химиотерапии (ВГХТ). С помощью статистических методов была проведена по изучению степени влияния ВГХТ на параметры  иммунитета и оценке характера иммунологических изменений при различных видах оперативного вмешательства.

Методами бинарной логистической регрессии  и дискриминатного анализа  был рассчитан прогноз   исхода операции – вероятность выживания пациента. На основе метода множественной регрессии были получены алгоритмы (методики) расчета продолжительности жизни после операции и безрецидивного периода. Исследования, основанные на факторном анализе, в частности, показали какие факторы оказывают существенное влияние на эти показатели, а какие – нет. Обработка данных производилась в программе SPSS.

Статья организована следующим образом: приводится описание соответствующего метода, затем его анализ и сравнение  результата полученного метода с опытными данными.

2.Метод бинарной логистической регрессии.

Вероятность наступления события для некоторого случая рассчитывается по формуле:

p = 1 / (1+e-z),

где z = b1 * x1 + b2 * x2 + ... + bn * xn + a

b1 – коэффициенты, расчет которых является задачей бинарной логистической регрессии, x1 - значения независимых переменных, a – некоторая константа.

Если для  p получится значение меньшее 0,5, то предполагается, что событие не наступит; в противном случае предполагается наступление события.[1,3]

Рассмотрим диагностический тест на предмет выживаемости больного.

Из большого количества переменных, были выбраны следующие :

Таблица № 1

Переменные бинарной логистической регресии

Имя переменной

Расшифровка

live

Исход (0 = скончался, 1 = жив)

age

возраст

sex

Пол (1= женский, 2= мужской)

t_imm

Суммарный показатель значений Т-имммунитета

b_imm

Суммарный показатель значений В-иммунитета

resist

Неспецифическая резистентность

hystology

Гистология ( Высокодифференцированный рак – 1

Умереннодифференцированный рак – 2

Муцинозная опухоль(слизистая) -3

Низкодифференцированный рак-4

Недифференцированный рак - 5)

Наряду с переменной live (исход), имеются переменные, при  первом взгляде на которые  можно понять, что они с ней связаны.

Из-за вовлечения в анализ большого числа переменных был выбран пошаговый метод бинарной логистической регрессии[6,7].

Точность исполнения прогноза, которая достигается при использовании этих переменных, составляет 96,3 %.

Значения коэффициентов и константы для расчета вероятности выживаемости находятся в следующей таблице:

Таблица № 2

Переменные в уравнении

Имя

B – коэффициент регрессии

Стандартная ошибка

df

Значимость.

Exp(B)

T_IMM

-0,111

0,140

1

0,427

0,895

B_IMM

-0,008

0,010

1

0,433

0,992

HYSTOLOG

-3,327

54,758

4

0,999

0,24

RESIST

0,004

0,018

1

0,844

1,004

AGE

-0,047

0,060

1

0,435

0,954

SEX

0,845

1,169

1

0,470

2,327

Constant

9,956

54,930

1

0,856

21074,939

 Если мы рассмотрим случай с 80- летним пациентом, женского пола, с показателем Т- иммунитета = 5,91 и В – иммунитета =66,03 с высокодифференцированной опухолью  и показателями резистентности= 72,3  то исходя из соотношения

z=9,956+0,845*1-0,047*80+0,004*72,3–3,327*1-0,008*66,03-0,111*5,91=2,81895

получим вероятность выздоровления

p = 1 / (1+e-2,81895) = 0,943691.

Следовательно, вероятность выживания пациента = 0,943691

3.Дискриминантный анализ

С помощью дискриминантного анализа на основании некоторых признаков индивидуум может быть причислен к одной из двух заранее известных групп.

Ядром дискриминантного анализа является построение так называемой дискриминантной функции:

d = b1 * x1 + b2 * x2 + ... + bn * xn + a

Целью является определение таких коэффициентов, чтобы по значениям дискриминантной функции можно было  с максимальной четкостью провести разделение по группам.[1,3]

Таблица № 3

Канонические коэффициенты дискриминантной функции :

 

Функция

 

1

AGE

0,040

SEX

-1,048

T_IMM

0,052

B_IMM

0,007

HYSTOLOG

0,560

RESIST

-0,003

(Константа)

-3,297

Распределение значений дискриминантной функции для двух групп :

«выжил» -  d = 1.54 ± 0.48

и «умер» - d = 1 ± 0.03

Для случая, когда мужчине 72 года с показателем Т- иммунитета = 8,78 и В – иммунитета =85,28 с умереннодифференцированной опухолью  и показателями резистентности= 75,5  то исходя из соотношения

d= -3,297 +0,04*72-1,048 *2+0,52*8,78+0,007*85,28+0,56*2-0,03*75,4 = 1,050756

Опираясь на распределение значений дискриминантной функции, этого пациента можно отнести к группе  выживших.

4.Факторный анализ

Факторный анализ – процедура, с помощью которой большое число переменных, относящихся к имеющимся наблюдениям, сводится к меньшему числу независимых, называемых факторами. При этом в один фактор объединяются переменные, сильно коррелирующие между собой [4].

Таким образом, нашей целью является нахождение таких комплексных факторов, которые как можно более полно объясняют наблюдаемые связи между переменными, имеющимися в наличии.

При анализе суммарных показателей было отобрано только три фактора. Первый фактор объясняет 25,355 % суммарной дисперсии, второй фактор – 20,85 % и третий фактор – 19,1 %.

После анализа повернутой матрицы компонентов была оценена факторная нагрузка по каждому фактору. В итоге фактор 1 включает в себя такие показатели, как Т – иммунитет и резистентность, фактор 2 – гистологию и показатели В- иммунитета и фактор 3 – возраст и пол.

Большое значение имеют 1 и 2 факторы, поскольку в этом случае факторная нагрузка имеет наибольшее значение.

Таким образом, можно сделать вывод, что возраст и пол на продолжительность жизни и протекание болезни влияют меньше, чем другие показатели.

Рассмотрим еще одну модель факторного анализа – с включением размера и распространения опухоли. После анализа таблицы первичной статистики и повернутой матрицы компонент было выделено 7 факторов, приведенных ниже.

 

Таблица № 4

 

Факторы и переменные, их характеризующие

Фактор

Имена переменных

Расшифровка

1

limf, t3, t4, t8, ae-poc, eac-poc

показатель значений Т- иммунитета: лейкоциты, лимфоциты, Т-3, Т-4,Т-8, АЕ-РОС, В-иммунитета: ЕАС-РОС

2

lgm, lgg

Показатель значений В-иммунитета: lg M, lg G

3

cik, lga, hystology

 

Показатель значений В-иммунитета: ЦИК, lg A

Гистология ( Высокодифференцированный рак – 1

Умеренно-дифференцированный рак – 2

Муцинозная опухоль(слизистая) -3

Низкодифференцированный рак-4

Недифференцированный рак - 5)

4

fagoccis,inddiff,

Фагоц. число, инд.дифф.

5

nst

Резистентность: НСТ

6

livetim, leik

Срок жизни (в мес.), лейкоциты

7

size

Размер опухоли – соотв. T1-4 – 1-4

Первый фактор объясняет 28,871 % суммарной дисперсии, второй фактор 11,168 %, третий фактор 9,261%, четвертый – 8,493%, пятый – 7,279 %, шестой – 6,644 % и седьмой – 5, 965 %.

Таким образом, можно сделать вывод, что использование суммарных показателей иммунитета не было ошибочно, и необходимо учитывать размер опухоли и ее распространение, т.к. это отдельный фактор.

5.Метод множественной линейной регрессии

В случае множественного регрессионного анализа речь идёт необходимо оценить коэффициенты уравнения

у = b1 - х1 + b2 - х2 + ... + bn - хn + а,

где n – количество независимых переменных, обозначенных как х1 и хn, а – некоторая константа.

Переменные, объявленные независимыми, могут сами коррелировать между собой; этот факт необходимо обязательно учитывать при определении коэффициентов уравнения регрессии для того, чтобы избежать ложных корреляций.)[3,5]

Уравнение регрессии, для прогнозирования значений безрецидивного периода выглядит следующим образом:

brp = -0,103*AGE-0,149*T_IMM+0,01597*B_IMM+2,179*HYSTOLOGY+0,06409*Resist

+12,183

Для 45-летнего больного с показателями  В-иммунитета 116,29 и Т-иммунитета 10,08 и резистентностью 69,51  с высокодифференцированной опухолью безрецидивный период будет равен

brp = -0,103*45-0,149*10,08+0,01597*116,29+2,179*1+0,06409*69,51

+12,183=14,5 мес.

Уравнение регрессии, для прогнозирования продолжительности жизни после операции выглядит следующим образом:

LIVETIM = 91,400-23,477*SIZE+9,580*LEIK-42,180*LIMF+48,051*T3-100,645*T4-29,208*T8+112,975*AEPOC+10,815*INDDIF+62,313*EACPOC+0,145*CIK-13,222*LGA+9,124*LGM+0,584*LGG-3,734*FAGOCCIS+15,760*NST-2,332*HYSTOLOG

Для больного с 4 стадией высокодифференцированной  опухоли и  показателями  лейкоцитов – 2,20,  лимфоцитов – 0,83, Т-3 – 0,39, Т-4 – 0,25, Т-8 – 0,14, АЕ-РОС- 0, 23 ЦИК – 49, lgA – 0,70, lgM – 1,10, lgG – 15, фагоц.число -3,30,  инд.дифф – 0,80, ЕАС-РОС -  116,29  продолжительность жизни будет равна

LIVETIM = 91,400-23,477*4+9,580*2,20-42,180*0,83+48,051*0,39-100,645*0,25-29,208*0,14+112,975*0,23+10,815*0,80+62,313*116,29-13,222*0,70+9,124*1,10+0,584*15-3,734*3,30+0,145*49 -2,332*1=25,6.

Пациент прожил 27 месяцев.

6.Выводы

С помощью методов математической статистики была изучена степень влияния ВГХТ на параметры иммунитета и получена оценка характера иммунологических изменений при различных видах оперативного вмешательства. В ходе исследования рассмотрены подходы к прогнозированию с использованием различных статистических методов[10]. Метод прогноза был проверен на статистических данных пациентов, проходивших лечение с ВГХТ и без ВГХТ. Функция прогнозирования зависит от нескольких параметров: ПИР, степени дифференцировки опухоли, полноты циторедукции, возраста пациента,   применения ВГХТ.  Полученные данные математического прогнозирования как для значений безрецидивного периода, так и для срока жизни  коррелируются с опытными данными, т.е вычисленные теоретические значения безрецидивного периода и срока жизни близки к достоверным .

Внедрение в лечебную практику статистических моделей прогнозирования позволит лечащим врачам объективно оценить показатели гомеостаза, переносимость планируемых оперативных вмешательств, более точно прогнозировать течение раковой болезни и вероятность развития рецидива заболевания, а также продолжительность и качество жизни пациентов[9]. Полученные результаты показывают целесообразность применения разработанных методик и лежащих в их основе статистических методов в повседневной клинической практике[11].

Использованы данные совместной обработки результатов операций в 3 Центральном военном клиническом госпитале имени А.А. Вишневского Министерства обороны РФ.

Список литературы:

  1. SPSS 19. Профессиональный статистический анализ данных: А. Наследов — Санкт-Петербург, Питер, 2011 г.- 400 с.
  2. Соrmаn M.L. Colon and Rectal Surgery.//- Philadelphia, 1992. – 233 p.
  3. БюльАхим, Петер Цефель. SPSS 10.: Искусство обработки информации. Diasoft. — Москва, С-Петербург, Киев, 2002. — 601 с.80.
  4. Харченко В.П. Высокие технологии в онкологии/В.П.Харченко, В.А.Паньшин.- Казань, 2000. -Т.2.- 42-44c.
  5. Амосов, Н.М. Кибернетические методы и математическое моделирование в биологии и медицине / Н.М. Амосов // Диалектико-материалистический анализ основных методов исследования в биологии и медицине. Киев.- 2000.- С.80c.
  6. С. М. Ермаков, Г. А. Михайлов. Курс статического моделирования. – Главная редакция физико-математической литературы издательства «Наука», М., 1976г.
  7. Самарский А.А., Михайлов А.П. Математическое моделирование: Идеи, методы, примеры. – М.: Физматлит, 2008.
  8. Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований в России/В.В.Двойрин, Е. М.Аксель, А.А.Трапезников. М.: Медицина, 1995.- 167с.
  9. Valentini V., Mantini G., Turriziani A., Balducci M., Trodella L. Research trends in the treatment of colorectal cancer.  //Rays, 2000, № 25(3), P. 393-395
  10. Виноградова Г.Л., Демчинова В.А., Метод прогнозирования запасов материальных ресурсов в многономенклатурном производстве, позволяющий учитывать классификацию материальных ресурсов с условием их взаимозаменяемости. Инженерный вестник Дона [Электронный журнал]. – 2010. – №4 URL: http://ivdon.ru/magazine/archive/n3y2012/912
  11.  Семенистая Е.С., Максимов А.В. О подходе к построению модели дистальных сосудов пригодной для оценки артериального давления. Инженерный вестник Дона [Электронный журнал]. – 2012. – №4(часть 2) URL: http://ivdon.ru/magazine/archive/n4p2y2012/1469